درمان تومور مننژیوم مغزی با دارو، رادیوتراپی و جراحی مننژیوما

مننژیوم یا همان مننژیوما (Meningioma) توموری است که از مننژ (غشاهایی که مغز و ستون فقرات را احاطه کرده‌اند) نشات می‌گیرد. با وجود این‌که مننژیوما تومور مغزی نیست اما از آن جایی که ممکن است محدوده مغز، اعصاب و رگ‌ها را فشرده کند در مقوله تومورهای مغزی گنجانده می‌شود. اکثر مننژیوم‌ها به آرامی رشد می‌کنند و حتی گاهی در طول سال‌ها بدون علائم هستند. در برخی موارد تاثیر آن‌ها بر روی بافت‌های اطراف مغز، اعصاب و رگ‌ها ممکن است منجربه ناتوانی در فرد گردد. با وجود این‌که مننژیوم در هر سنی ممکن است رخ دهد اما اغلب در بین زنان و افراد سن بالا مشاهده می‌شود. از آن‌جایی که بیشتر مننژیوماها به‌آرامی و بدون علائم و نشانه رشد می‌کنند همیشه نیاز به درمان فوری ندارند و ممکن است با گذشت زمان درمان شوند.

انواع تومور مغزی مننژیوم

تومورهای مغزی براساس آن‌چه که در زیر میکروسکوپ مشاهده می‌شوند و همچنین سرعت رشدشان از 1 تا 4 رده‌بندی می‌شوند. مننژیوما شامل درجات 1،2 و 3 می‌باشد.

• مننژیوم نوع 1: شایع‌ترین نوع مننژیوم است، به‌آرامی رشد می‌کند و احتمال عودت آن بعد از درمان بسیار کم است.
• مننژیوم نوع 2: به‌آرامی رشد می‌کنند اما احتمال بازگشت آن بعد از درمان وجود دارد.
• مننژیوم نوع 3: نوع نادر بیماری است، به سرعت رشد می‌کند و احتمال بازگشت آن بعد از درمان بسیار بالاست.

دلایل مننژیوما چیست؟

علت این بیماری همانند بسیاری از تومورهای مغزی مشخص نیست. قرارگرفتن درمعرض تابش اشعه تنها خطر محیطی مننژیوم می‌باشد. شمار محدودی از تومورهای مغزی ناشی از شرایط ژنتیکی هستند. نوروفیبروماتوز نوع 2 بیماری نادری است که خطر مننژیوما و سایر تومورهای مغزی را افزایش می‌دهد.

علائم رایج مننژیوما

مننژیوم بسته به اندازه و موقعیت آن در سیستم عصبی مرکزی در بین افراد متفاوت است. علائم شایع مننژیوما مغزی و نخاعی شامل:

•  سردرد هنگام بیدار شدن از خواب در صبح و یا در طول شب
•  تشدید سردرد با گذشت زمان
•  سردردهای مزمن و خفیف
•  تغییر در بینایی ازجمله دوبینی و یا تار بینی
•  از دست دادن شنوایی
•  از دست دادن حافظه
•  از دست دادن بویایی
•  تشنج
•  ضعف در بازوها و پاها
•  حالت تهوع و یا استفراق مداوم
•  ضعف فیزیکی و یا فلج
•  صرع
•  شروع جدید نارسایی‌های عصبی ( اختلال در گفتار و دستپاچگی)

عوامل خطرزا

عواملی که خطر ابتلا به مننژیوم را افزایش می‌دهند عبارتند از:

•  رادیوتراپی: رادیو تراپی یا به عبارتی پرتودرمانی خصوصا تابش پرتوها به سر ممکن است خطر مننژیوما را افزایش دهد.
•  هورمون‌های زنانه: از آن‌جایی که این بیماری در بین زنان بیشتر رخ می‌دهد پزشکان معتقدند که هورمون‌های زنانه ممکن است در شکل‌گیری مننژیوما نقش داشته باشند. برخی از مطالعات حاکی از آن است که ارتباط بین سرطان سینه و خطر مننژیوما به هورمون‌های زنانه مرتبط است.
•  اختلال سیستم عصبی موروثی: اختلال نادر بیماری نوروفیروماتوز نوع 2 خطر مننژیوم و سایر تومورهای مغزی را افزایش می‌دهد.

تشخیص

پزشکان برای یافتن تومور، تشخیص سرطانی بودن آن و در برخی مواقع برای تشخیص این‌که کدام درمان‌ها بهتر نتیجه می‌دهند آزمایشات مختلفی را انجام می‌دهند. روش‌های مختلف تشخیص مننژیوم عبارتند از:

آزمایشات عصب‌شناسی، بینایی و شنوایی

از طریق این آزمایشات می‌توان تشخیص داد که چگونه تومورهای مننژیوم بر روی مغز تاثیر می‌گذارند. با آزمایش چشم می‌توان تغییرات عصب بینایی ناشی از فشار مننژیوما نخاعی و مغزی را تشخیص داد.

جراحی مغز و اعصاب یا بیوپسی استریوتاکتیک

بیوپسی یا به‌عبارتی نمونه‌برداری را می‌توان در طول فرایندی به‌نام تکنیک استریوتاکتیک انجام داد. در این روش از طریق کامپیوتر و آزمایشات تصویربرداری سوزن کوچکی وارد بافت تومور مننژیوما شده و نمونه کوچکی برداشته می‌شود. تشخیص مننژیوم با کمک کامپیوتر و آزمایشات تصویربردای انجام می‌شود. بیپوسی در طول جراحی نیز قابل اجرا است. در این روش جراح قادر است به‌طور مستقیم غده را مشاهده نماید.

آزمایشات تصویربرداری

برخی مواقع، تومور مننژیوم تنها از طریق آزمایشات تصویربرداری که در این قسمت معرفی می‌کنیم قابل تشخیص است چراکه موقعیت تومور ممکن است عمل بیوپسی را با خطر مواجه نماید. آزمایشات تصویربرداری همراه با سوابق پزشکی بیمار، معاینه فیزیکی و آزمایشات عصب‌شناسی کمک شایانی به تشخیص چنین عارضه‌ای می‌کنند.

ام‌ آر‌ آی

MRI (تصویربرداری رزونانس مغناطیسی) با کمک میدان مغناطیسی و بدون نیاز به اشعه ایکس انجام می‌شود و می‌تواند تصاویر دقیقی از بدن ارائه نماید.

سی‌ تی اسکن

در روش سی تی ‌اسکن (اسکن توموگرافی کامپیوتری) با کمک پرتوهای اشعه ایکس در زوایای مختلف سر می‌توان تصاویر سه بعدی از مغز تهیه نمود. سپس با ترکیب تصاویر در یک کامپیوتر امکان مشاهده هر نوع ناهنجاری یا تومور در مغز فراهم می‌شود. سی‌ تی‌ اسکن را می‌توان برای تشخیص اندازه غده نیز انجام داد.

•  اشعه ایکس: در اشعه ایکس معمولی با مقدار بسیار کم از پرتوهای اشعه ایکس می‌توان تصاویری از ساختارهای داخل بدن تهیه نمود. اشعه ایکس از سر کمک می کند تا پزشک بتواند محل دقیق غده را تشخیص دهد اما این روش برای تشخیص مننژیوم کافی نیست.
• آنژیوگرافی مغزی: آنژیوگرافی مغزی نوعی آزمایش اشعه ایکس و یا مجموعه‌ای از آزمایشات اشعه ایکس از سر است که شریان‌ها و عروق خونی مغز را نشان می‌دهد.

مننژیوماها چگونه درمان می‌شوند؟

مناسب‌ترین درمان‌ها به تعدادی از عوامل بستگی دارند. در این قسمت به معرفی مواردی می‌پردازیم که که تیم پزشکی هنگام انتخاب درمان مناسب باید آن ها را درنظر بگیرند:

•  موقعیت تومور
•  اندازه تومور
•  نوع یا درجه تومور
•  سلامت عمومی
•  علائم

با توجه به تمامی ملاحضات شایان ذکر است که درمان در بین افراد متفاوت است. روش‌های درمان عبارتند از:

نظارت فعال

از آن‌جایی که مننژیوم نوع 1 به‌آرامی رشد می کند، نیاز به نظارت فعال دارد. شیوه نظارت فعال به بررسی مداوم و مکرر بیمار نیز اتلاق می‌شود. در طول نظارت فعال، غده کنترل می شود و درصورتی که موجب علائم و مشکل در بیمار شود درمان آغاز می‌شود. این روش معمولا برای افراد مسن و یا افرادی که تومور آن‌ها به‌طور تصادفی تشخیص داده شده و هیچ علائم و نشانه‌ای ندارد انجام می‌شود. اگر تومور زیر ۳ سانت، در محل مناسب، بدون علامت و سن بالا را می‌توان فقط پیگیری نمود، گاهی بیماران برای کنترل مداوم مننژیوما نوع 1 به جراح مغز و اعصاب مراجعه می‌کنند.

جراحی

جراحی یکی از روش‌های درمان مننژیوما است که در طی آن تومور و برخی از بافت‌های سالم اطراف آن تخلیه می‌شوند. درواقع جراحی یکی از رایج‌ترین نوع درمان مننژیوم است. برخی مواقع تنها از طریق جراحی می‌توان غده غیرسرطانی را به‌طور کامل از بدن بیمار خارج کرد. برنامه‌های درمانی نظیر ردایوتراپی و یا شیمی‌درمانی بعد از جراحی اغلب برای بیماران مبتلا به غده سرطانی و یا تومورهایی که به‌طور کامل در جراحی تخلیه نمی‌شوند انجام می‌شوند. جهت کاهش خونریزی ممکن است رگ‌های خونی که تومورها را تغذیه می‌کنند مسدود شوند. جراحی معمولا از طریق روش کرانیتومی انجام می‌شود. کرانیتومی عملی است که در آن قسمتی از استخوان جمجمه جهت دسترسی به بافت‌های مغز برداشته می‌شود. از جراحی علاوه‌بر تخلیه تومور برای نمونه‌برداری از تومور و ارسال آن به نورو پاتولوژیست و یا متخصص آسیب شناس جهت تجزیه و تحلیل در زیر میکروسکوپ انجام می‌شود. متخصص آسیب‌شناسی به پزشکی گفته می‌شود که با مطالعه نمونه بافت در زیر میکروسکوپ می‌تواند به تجزیه و تحلیل بیماری سیستم عصبی بپردازد. نتایج حاصل از بررسی بیماری نشان می‌دهند که آیا بیمار به درمان‌های اضافی نظیر رادیوتراپی نیاز دارد یا خیر. خوشبختانه امروز شاهد پیشرفت‌های سریع از جمله نقشه‌برداری قشری و متدهای تصویر برداری پیشرفته در جراحی تومورهای مغز هستیم. روش نقشه‌برداری قشر مغز روشی است که جهت شناسایی مناطقی از مغز که کنترل احساس، زبان و مهارت‌های حرکتی را برعهده داشته صورت می‌گیرد. متدهای تصویربرداری پیشرفته ابزارهای بیشتری را برای برنامه‌ریزی و جراحی در اختیار جراح قرار می‌دهد. از پزشک خود بخواهید در خصوص روش‌های خاص جراحی، عوارض جانبی و همچنین انتظاراتی که می‌توان از جراحی داشت توضیحاتی بدهد.

رادیوتراپی

رادیوتراپی روشی است که در طی آن سلول‌های تومور با کمک پرتوهای پرتوان اشعه ایکس و یا ذرات دیگر تخریب می‌شوند. به پزشکی که تخصص کافی در درمان تومور با پرتودرمانی دارد آنکولوژیست پرتودرمانی یا متخصص رادیوتراپی اتلاق می‌شود. رادیوتراپی شامل تعداد مشخصی از درمان‌ها است که در طو ل زمان خاص انجام می‌شوند. رادیوتراپی به روش‌های مختلف انجام می‌شود.

• رادیوتراپی داخلی یا براکی تراپی روش درمانی است که در طی آن ساچمه‌های کوچک و یا میله‌های بسیار کوچک حاوی رادیواکتیو از طریق جراحی در داخل تومور و یا نزدیکی آن قرار می‌گیرد. این روش به ندرت برای درمان مننژیوما بکار می‌رود.
• رادیوتراپی خارجی تکنیکی است که در طی آن دستگاه رادیوتراپی بیرون از بدن بیمار سلول‌های تومور را از بین می‌برد.

این تکنیک‌ها بدون آسیب به بافت‌های سالم قادرند پرتوها را به سمت تومورها هدایت نمایند. به‌عنوام مثال، دستگاه شتاب‌دهنده خطی یک دستگاه پرتودرمانی خاص است که با حرکت در اطراف بدن می‌تواند پرتوهای نازک مداد مانند اشعه ایکس را در زوایا و شدت‌های مختلف به تومورهای مغز هدایت نماید. در این روش بافت‌های سالم کمتر درمعرض رادیوتراپی هستند. روش‌های رادیوتراپی خارجی شامل:

رادیوتراپی قدیمی

در این روش، جهت پرتوها توسط اجزای مغز و جمجمه و اشعه ایکس تعیین می‌گردد. هنگامی که کل مغز بیمار نیاز به پرتودرمانی دارد از این روش استفاده می‌شود. برای اهداف دقیق‌تر تکنیک‌های مختلف موردنیاز است.

رادیوتراپی با شدت متغییر تنظیم‌شده (IMRT)

رادیوتراپی با شدت متغییر تنظیم شده موسوم به IMRT نوعی روش پرتودرمانی خارجی است که به‌طور مستقیم تومور را مورد هدف قرار داده و بیشتر بافت‌ها سالم و بدون آسیب هستند. در این روش، پرتوها به امواج بسیار کوچک تجزیه شده و شدت هر یک قابل تنظیم و تغییر است. این بدین معنا است که امواج شدیدتر و یا پرتوهایی که به میزان بیشتری تابیده می‌شوند تنها به سمت تومورها هدایت می‌شوند. این درمان برای تومورهایی مناسب است که نزدیک نقاط بحرانی مغز نظیر ساقه مغز که کنترل بینایی را به عهده دارند واقع شده‌اند.

رادیوتراپی سه بعدی کانفورمال

براساس تصاویر سی‌ تی و ام  آر آی تصاویر سه‌بعدی از مغز و بافت‌های سالم در کامپیوتر تهیه می‌شود. اندازه و زوایای امواج به‌گونه‌ای تعیین شده‌اند که قسمت اعظم پروتوها به سمت تومور هدایت شده و میزان بسیار کم آ به بافت‌های سالم منتقل می‌شود.

پرتو جراحی استریوتاکتیک

این روش درمانی شامل تابش مستقیم پرتوهای دوز بالا به تومور است. در پرتوجراحی استریوتاکتیک بافت‌های سالم هیچ آسیبی نمی‌بینند. پرتوجراحی برای تومورهای نوع 1 و تومورهای خوش‌خیم ازجمله مننژیوما مناسب است. انواع مختلف تجهیزات پرتوجراحی استریوتاکتیک شامل:

•  شتاب‌دهنده خطی: دستگاهی است که با استفاده از الکتریسیته و تولید باریکه الکترون‌ با جریان بالا می‌تواند سلول‌های تومور را از بین ببرد.
•  گاما نایف: از انواع پرتودرمانی است که پرتوهای متمرکز گاما را به‌سوی تومور هدایت می‌کند. گاما نایف روشی است که تنها برای درمان مننژیومای مغزی بکار می‌رود نه مننژیوم ستون فقرات.

رادیوتراپی استریوتاکتیک تفکیک شده

این رادیوتراپی همانند رادیوتراپی استریوتاکتیک است، اما با این تفاوت که دوزها بعد از چند هفته به مقادیر کوچک تجزیه می‌شوند. این روش در درمان تومورهای نزدیک به ساختارهای حساس و پیچیده ازجمله اعصاب چشم و ساقه مغز موثرتر است.

پرتو درمانی پروتون

پروتون تراپی نوعی رادیوتراپی خارجی است که به جای استفاده از اشعه ایکس از پروتون استفاده می‌شود. پروتون‌ها با انرژی بالا می‌توانند سلول‌های تومور را تخریب کنند. با چنین تکنیک‌های مختلفی تلاش پزشکان بر این است که بدون آسیب به بافت‌های سالم تومور را درمان کنند. متخصص پرتودرمانی با توجه به اندازه و موقعیت تومور یکی از روش‌های درمان را انتخاب خواهد کرد.

عوارض جانبی پرتو درمانی

از عوارض جانبی رادیوتراپی می‌توان به خستگی مفرط، واکنش پوستی خفیف، رو دل و علائم عصبی اشاره نمود. معمولا بعد از اتمام درمان قسمت اعظم عوارض جانبی از بین می‌روند. از طرفی، پرتودرمانی به کودکان زیر 5 سال توصیه نمی‌شود چراکه فرایند رشد و تکامل مغزی آن‌ها را تحت تاثیر قرار خواهد داد. بعد از درمان ممکن است عوارض جانبی طولانی مدت بیمار را درگیر خود کند. مشکلات شناختی ازجمله از دست دادن حافظه و کاهش تدریجی عملکرد فکری ممکن است بروز کنند. اگر غده هیپوفیز تحت تاثیر پرتوهای درمان قرار گیرد ممکن است تغییراتی در سطح هورمونی ایجاد شود. غده هیپوفیز غده کوچکی است که نزدیک مغز بوده و وظیفه آن انتشار هورمون‌هایی است که عملکردهای بدن را کنترل می کنند. در چنین شرایطی بیماران باید برای چکاپ و ارزیابی بیماری به متخصص غدد درون‌ریز مراجعه نمایند. متخصص غدد درون ریز تخصص کافی در زمینه غدد، هورمون‌ها و سیستم غدد درون‌ریز بدن دارد. شدت عوارض جانبی به میزان و محل پرتوهای تابیده شده در مغز بستگی دارد. لازم به ذکر است که استفاده از تکنولوژی پیشرفته و همچنین دقت در عمل تاثیر چشمگیری در کاهش شدت پرتودرمانی دارد. اگر سوال و یا نگرانی درخصوص عوارض جانبی بلند مدت پرتودرمانی دارید بهتر است قبل از شروع درمان از متخصص درمان بپرسید.

شیمی درمانی

در شیمی درمانی که با استفاده از داروهای خاص انجام می‌شود توانایی تومور به رشد و تکثیر پایان یافته و سلول‌های تومور از بین می‌روند. شیمی درمانی توسط آنکولوژیست یا متخصص سرطان که تخصص کافی در درمان تومورها دارد صورت می‌گیرد. شیمی درمانی به ندرت در درمان مننژیوم بکار می‌رود. تومور مغز و درمان آن اغلب با عوارض جانبی همراه است. علاوه‌بر درمان جهت کاهش، توقف و یا از بین بردن تومور، رفع علائم و عوارض جانبی نیز مهمترین بخش درمان محسوب می‌شوند. این رویکرد به مراقبت حمایتی و یا تسکینی معروف است که شامل حمایت از نیازهای فیزیکی، احساسی و اجتماعی بیمار است.
به هر درمانی که به کاهش علائم بیماری، بهبود کیفیت زندگی و حمایت بیماران و خانواده هایشان می پردازد مراقبت‌های تسکینی گویند. هر بیماری، صرف‌نظر از عواملی نظیر سن، نوع و مرحله تومور می‌تواند تحت مراقبت‌های تسکینی قرار گیرد. اگر مراقبت تسکینی خیلی زود در مراحل درمان شروع شود نتیجه بهتری خواهد داد. اغلب درمان تومور با درمان عوارض جانبی به‌صورت همزمان انجام می‌شود. علائم خفیف و بهبود کیفیت زندگی در بیمارانی که درمان تومور و عوارض جانبی آن‌ها همزمان صورت می‌گیرد مشاهده می‌شود. این افراد اغلب از درمان راضی هستند. مراقبت‌های تسکینی متفاوت هستند و شامل دارو، تغییرات تغذیه‌ای، تکنیک‌های آرامش‌سازی، حمایت‌های عاطفی و سایر درمان‌ها می‌باشند. نتایج حاصل از مراقبت‌های تسکینی ممکن است با روش‌های درمان تومور ازجمله جراحی، رادیوتراپی یا شیمی‌درمانی مشابه باشد. توصیه می‌شود درخصوص اهداف هر یک از روش‌های درمان با پزشک مشاوره کنید. قبل از شروع درمان با تیم مراقبت‌های پزشکی خود درباره عوارض جانبی درمان خاص و همچنین مراقبت تسکینی گفتگو کنید. اگر بعد از درمان و یا در طول درمان با مشکلی مواجه شدید حتما پزشک و یا تیم مراقبت پزشکی را درجریان امر قرار دهید تا در اسرع وقت رسیدگی شود. رایج‌ترین مراقبت‌های تسکینی برای افراد مبتلا به تومور مغزی شامل:

استروئیدها

استروئیدها به مقدار کم در بدن تولید می‌شوند. در مقدار بالا قدرت ضدالتهابی داشته و موجب تسکین تورم می‌شوند. بیشتر بیماران مبتلا به تومورهای مغزی برای کاهش تورم مغز به استروئیدها نیاز دارند. هنگامی که تومور تشخیص داده می‌شود به احتمال زیاد بیمار قبل و یا بعد از جراحی، بعد و یا قبل از رادیوتراپی و حتی در صورت پیشرفت تومورها به استروئید نیاز خواهد داشت. استروئیدها ممکن است موجب افزایش وزن، احتباس آب بدن، افزایش اشتها، اختلال در خواب، تغییر خلق و خوی و تحریک معده شوند. بعد از درمان موفق تومور مغزی، ممکن است میزان استروئیدی که در طول زمان مصرف می‌شود بنا به تجویز پزشک کمتر شود.

داروها ضد تشنج

افراد مبتلا به تومور سیستم عصبی مرکزی ممکن است به مننژیوما دچار شوند. این داروها به کنترل تشنج در بیمار کمک می‌کند.

شانت

پزشکان برای تخلیه مایع اضافی که در مغز جمع شده از وسیله‌ای به نام شانت استفاده می‌کنند.

داروهای ضدافسردگی

افسردگی از بیماری‌هایی است که در افراد مبتلا به تومورهای سیستم عصبی مرکزی بیشتر مشاهده می‌شود اما اغلب تشخیص داده نمی‌شود. البته این بدین معنا نیست که همه افراد مبتلا به تومورهای سیستم عصبی مرکزی افسردگی دارند.
تیم‌های مراقبت بهداشت به افراد مبتلا به افسردگی و کمک به درمان علائم آن‌ها ممکن است داروهای ضدافسردگی تجویز کنند.

بهبود و احتمال بازگشت

زمانی که تومور در بدن تشخیص داده نمی‌شود و یا علائمی ندارد دراصطلاح پزشکی بهبودی و یا بیماری بدون علائم نامند. این حالت ممکن است موقت و یا دائمی باشد به همین دلیل بسیاری از مردم اغلب نگران عود بیماری هستند. در حالی‌که بیشتر بهبودها دائمی است اما با این وجود بهتر است درخصوص احتمال عودت بیماری با پزشک مشاوره کرد. داشتن اطلاعات کافی درخصوص خطر عودت بیماری و گزینه های درمان ذهن بیمار را آماده پذیرش بازگشت مجدد بیماری می‌کند. اگر تومور بعد از درمان اصلی دوباره مشاهده شوند این حالت را عود تومور گویند. عود بیماری ممکن است در همان محل سابق ( عودت موضعی)، نزدیک ( عودت ناحیه ای) و یا در محل دیگر ( عودت دور) رخ دهد. در چنین شرایطی، چرخه جدیدی از آزمایشات به منظور بررسی علت عود بیماری آغاز می‌شوند. بعد از آزمایش، پزشک و بیمار درباره گزینه‌های درمان مشاوره می‌کنند. اغلب درمان‌ها شامل جراحی، رادیوتراپی و شیمی‌درمانی است اما ممکن است با ترکیب و یا سرعت متفاوت انجام شوند. برای درمان عود تومور ممکن است به آزمایشات بالینی نیاز باشد. لازم به ذکر است که مراقبت تسکینی نقش عمده‌ای در کاهش علائم و عوارض جانبی هر درمانی که بیمار انتخاب می‌کند دارد. در مواقعی که جراحی قابل اجرا نباشد معمولا رادیوتراپی انجام می‌شود. علاوه‌بر این به منظور کنترل علائم ناشی از تومور ممکن است بیمار همچنان به مراقبت نیاز داشته باشد. از آن‌جایی که علائم بیماری مننژیوما ممکن است در کیفیت زندگی بیمار اختلال ایجاد نماید، کنترل علائم بسیار حائز اهمیت است. افرادی که تومور آن‌ها بعد از درمان عود کرده اغلب دچار مشکلات روحی نظیر ترس و یا بی‌ایمانی می‌شوند. این بیماران اغلب دوست دارند با تیم مراقبت‌های بهداشتی خود درخصوص احساسات و همچنین دریافت خدمات حمایتی گفتگو کنند.